Cómo ‘reescribir’ un mal recuerdo para convertirlo en otro bueno
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Cómo ‘reescribir’ un mal recuerdo para convertirlo en otro bueno

Científicos en EE UU consiguen reescribir los recuerdos de ratones de laboratorio transformando memorias dolorosas en otras positivas. Los responsables buscan nuevos tratamientos contra la depresión y los traumas
Por Yorokobu.es
31 de agosto, 2014
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yorokobu

Un equipo de investigadores de EE UU ha usado una técnica que controla grupos de neuronas en el cerebro de ratones para reescribir sus recuerdos y transformar memorias traumáticas en otras positivas, y viceversa.

El equipo explora desde hace años los mecanismos cerebrales que permiten crear un recuerdo, guardarlo, recordarlo meses o años después y, además, atribuirle un valor emocional. Es una tarea que el encéfalo hace en fracciones de segundo, sin que seamos conscientes, pero entender cómo lo hace es una tarea complejísima.

No solo por la inmensidad de los circuitos neuronales involucrados, sino también porque nuestra memoria cambia. Un bonito recuerdo de la ciudad en la que nos enamoramos se vuelve malo tras el desengaño. En otros casos, la guerra, un atentado, un desastre natural u otras tragedias dejan grabados en el cerebro recuerdos difíciles de borrar y que causan trastornos psiquiátricos.

Estudios anteriores han demostrado que la memoria es maleable y que los malos recuerdos pueden modificarse, reescribirse, lo que ha permitido tratar a personas con depresión o víctimas de una experiencia traumática desde la psiquiatría o la psicología. Lo que se ignora es el detalle: cómo se crea y se almacena un recuerdo a nivel celular y molecular en el cerebro y cómo se puede cambiar el cableado que hay entre las neuronas para reescribirlo.

Un estudio publicado hoy arroja, literalmente, luz sobre el tema. Se centra en  laoptogenética, una técnica que permite etiquetar el grupo de neuronas que guardan un recuerdo y reactivarlas a voluntad aplicando sobre ellas un rayo de luz azul. Al hacerlo, el recuerdo vuelve y, con él, su asociación positiva o negativa.  La técnica ha cobrado un enorme potencial para estudiar a un nivel de detalle inusitado los fundamentos neuronales del comportamiento, la memoria y las causas de enfermedades como el alzhéimer, la esquizofrenia o el estrés postraumático.

El año pasado, el equipo de Susumu Tonegawa, del Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT, EE UU), creó recuerdos falsos en ratones usando la optogenética. Ahora, su equipo demuestra en un nuevo estudio publicado en Nature cómo transformar el valor emocional que el cerebro atribuye a los recuerdos.

Para entender cómo se ha logrado, imagine que es usted es un ratón de laboratorio macho. De repente aparece a su lado una atractiva hembra, lo que automáticamente le hace guardar un buen recuerdo de ese momento. Sin que sea consciente, las neuronas que ha usado para almacenar ese instante han quedado marcadas. Cuando los investigadores proyectan un haz de luz sobre ellas usted volverá a recordar ese momento agradable en el que juntó su hocico con el de la ratona. En el mismo laboratorio hay otros ratones con menos suerte. Les han dado una descarga eléctrica para que guarden, etiquetado, un mal recuerdo.

Tanto usted como los otros ratones tienen un lado de la jaula preferido, en el que se encuentran más a gusto. Cuando a usted le ponen en el lado contrario, instintivamente se cambia de sitio. Pero, si a la vez los investigadores activan el bonito recuerdo de la hembra, usted se olvida y ya le da igual estar en el lado contrario. Sus compañeros hacen justo lo contrario: cuando reviven el recuerdo de la descarga huyen al otro lado de la jaula, el que menos preferían, pues lo asocian con un mal recuerdo.

Dos días después cambian las tornas. Mientras la optogenética le está haciendo recordar a la hembra, alguien le da una descarga. A su lado, otros ratones recuerdan esa misma descarga cuando el haz de luz toca sus cerebros, pero, mientras lo hacen, una hembra entra en su jaula y pueden socializar con ella, lo que cambia sus malos recuerdos originales por otros positivos. Cuando le vuelven a poner en su jaula usted elige el lado que antes le gustaba más, porque el otro le evoca malos recuerdos de la descarga. Los otros ratones hacen justo lo contrario. El resumen científico de este relato es que la optogenética y la exposición a nuevos estímulos pueden cambiar el valor emocional de la memoria. Los malos recuerdos se vuelven buenos y viceversa.

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Optogenética contra la ceguera

Ahora el objetivo es intentar aplicar toda esta información a la complejidad del cerebro humano y lograrlo sin la manipulación genética ni la cirugía que requiere la optogenética. Los expertos en este campo confían en que una molécula de administración sencilla pueda emular esta reescritura de recuerdos sin usar métodos tan invasivos. «En el futuro, uno podría desarrollar métodos para ayudar a la gente a recuperar sus recuerdos positivos más que los negativos», ha explicado Tonegawa en una nota de prensa difundida por el MIT.

El investigador japonés es conocido en el mundo científico por saber cómo convertir los hallazgos de su equipo en bombazos mediáticos. Pero aparte de su capacidad para venderse, Tonegawa, que ganó un Nobel de Medicina en 1987 por su trabajo en un campo totalmente distinto, es un científico respetado.

«Su estudio tiene mucho alcance y estos descubrimientos son relevantes», opina Santiago Canals, experto en plasticidad y redes cerebrales del Instituto de Neurociencias de Alicante. El trabajo, dice, no sólo muestra «qué neuronas participan en la conectividad» ligada a un recuerdo, también que «podemos manipularlas de forma plástica para realizar cambios en la memoria». Quedan «muchos años» para que estos hallazgos puedan aplicarse en personas, recuerda, pero se trata del «tipo de investigación básica necesaria para después buscar mecanismos más fáciles de modular la valencia positiva o negativa de nuestros recuerdos».

Luis de Lecea, que dirige un grupo de investigación en la Universidad de Stanford (EE UU) sobre estrés y adicción usando optogenética en ratones, opina que el trabajo de Tonegawa tiene «muchos puntos débiles». Una de sus críticas es que no se ha estudiado la frecuencia de disparo de cada neurona, lo que es clave para la intensidad de esa conexión y, por tanto, del recuerdo. Además, dice, hay cierta simplificación, pues el circuito neuronal de un recuerdo «puede ser mucho más complejo de lo que ellos creen». Sin embargo este experto da por buena la conclusión de que se pueden cambiar los recuerdos malos por buenos y resalta que este estudio «va más allá de lo que ha hecho nadie hasta ahora».

La aplicación más cercana de la optogenética es usarla para devolver parte de la visiónen personas con lesiones de retina, señala el investigador. La optogenética permitiría hacer sensibles a la luz células que antes no lo eran y lograr ver siluetas y formas. Otra aplicación posible sería sustituir los llamados marcapasos cerebrales que se usan para controlar el párkinson, dice. Más allá, el potencial real de esta técnica está en su capacidad de descubrimiento. La optogenética ya ha aportado un gran volumen de datos sobre el funcionamiento del cerebro y aún aportará muchos más en dolencias como la esquizofrenia o el estrés postraumático, dice. «En este sentido es una revolución», concluye.

Las neuronas del miedo

Para guardar un recuerdo, nuestro cerebro conecta neuronas en diferentes partes, cada una especialista en una tarea. En este caso, la información neutra de un recuerdo, el lugar en el que sucedió algo y lo que sucedió, quedaría almacenado en el hipocampo, un área interior del encéfalo con forma de caballito de mar que es uno de los epicentros de la memoria de humanos y muchos otros mamíferos. Mientras, el valor emocional del recuerdo, si sentimos miedo o placer en aquel momento, se guarda en la amígdala.

Tonegawa y su equipo ha comprobado que en el hipocampo se puede sustituir un recuerdo por otro. Sin embargo, en la amígdala la técnica no funciona y los ratones no modifican su comportamiento. Esto apunta  a que el valor emocional positivo o negativo que las neuronas guardan de un recuerdo no se puede borrar.

Lo que sí ha observado el equipo de Tonegawa es que, al cambiar los recuerdos, también cambian el tipo de conexiones neuronales entre una y otra zona del cerebro, el cableado de un recuerdo. Es ahí donde parece residir la capacidad de revertir su valor emocional.

Referencia:

‘Bidirectional switch of the valence associated with a hippocampal contextual memory engram’ doi:10.1038/nature13725

Le la nota original en Yorokobu.es.

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Vacuna contra COVID-19: ¿en qué consiste la fase 3 de los ensayos clínicos y por qué es tan crucial?

BBC Mundo conversó con expertos para conocer por qué pese a la urgencia con que se necesita una vacuna para frenar la pandemia de covid-19, la fase 3 de los ensayos clínicos es fundamental y hay que esperar por sus resultados.
21 de agosto, 2020
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Algunas veces es mejor empezar por el final. Así es que comenzaré con lo último que me dijo el doctor Ian Jones, profesor de Virología de la Universidad de Reading (Inglaterra), cuando al final de una entrevista le pregunté si había algo que quisiera agregar.

“Lo único que añadiría es que no soy dado a los sensacionalismos. Quiero dejar claro que de lo que he hablado es de un riesgo teórico, muy pequeño, pero del cual tenemos que ser conscientes“.

Después de que el gobierno ruso informara de la aprobación de la primera vacuna contra covid-19, el sitio de información científica Science Media Centre publicó las reacciones de algunos expertos.

Uno de los planteamientos era del profesor Jones y una de sus reflexiones fue: “Una vacuna inefectiva es peor que ninguna”.

A muchos especialistas en diferentes partes del mundo les preocupa que la vacuna aprobada en Rusia no hubiera sido probada en miles de personas para determinar su eficacia y seguridad, un proceso que ocurre en los ensayos clínicos de la llamada fase 3 del desarrollo de una vacuna.

Las autoridades de Moscú informaron que había sido probada en dos grupos formados por 38 voluntarios cada uno y que había “demostrado ser altamente efectiva y segura”.

Si bien muchos expertos coinciden en que urge una vacuna contra covid-19, una enfermedad que hasta este viernes ya había dejado más de 793.000 muertes confirmadas, también aclaran que es crucial que sea ensayada en la fase 3 antes de su distribución en la población.

“De esa manera se obtiene más información sobre la seguridad de la vacuna al tiempo que conseguimos más datos sobre su capacidad real para proteger contra la enfermedad”, dijo Jones desde Reino Unido.

Le preguntamos si hay riesgos si no se cumple con esa fase.

Una visión limitada

“Los riesgos son que la vacuna pudiera salir cuando no tienes una perspectiva completa de cómo se desempeñará en un grupo grande de personas”, señaló el experto.

“Por ejemplo, la vacuna rusa. Personalmente no creo que haya un problema de seguridad porque es muy similar a lo que se ha usado en otras partes”.

Persona siendo vacuna

Getty Images
Hay décenas de proyectos de vacunas contra covid-19. Este voluntario participa en un ensayo clínico en Indonesia con una vacuna creada por investigadores de China.

El profesor se refiere a que hay suficiente información y antecedentes sobre las vacunas recombinantes basadas en adenovirus y eso permite “asumir que la vacuna en sí misma será segura en las dosis habituales”.

“Pero hasta que no la pruebes en un grupo grande de personas realmente no sabes si va a generar una respuesta inmune lo suficientemente buena para proteger contra la enfermedad y, si no protege contra la enfermedad, se corre el riesgo de darle una falsa esperanza a la gente y de que continúe la circulación del virus“.

Y el profesor señala como otro riesgo que se propague entre personas inmunizadas, lo que explica señalando que en los ensayos clínicos hay dos tipos de resultados.

“El primero es que la vacuna produce en los individuos anticuerpos que detienen completamente la entrada del virus en esas personas. El virus intenta infectar pero simplemente no puede por la respuesta que ha generado la vacuna. Ese es el resultado ideal“, señala.

Una mujer caminando

Getty Images
Hasta que se consiga una vacuna que se demuestra que es eficaz y segura, las medidas de prevención como las mascarillas y el distanciamiento social deberían continuar para evitar la propagación del coronavirus.

La segunda posibilidad, explica el especialista, es que el virus consiga infectar, pero gracias a la vacuna causa una manifestación mucho menos severa de la enfermedad. En ese caso, el virus seguirá circulando en la población porque no se le está impidiendo que infecte, sino que se le está reduciendo su capacidad de provocar los síntomas y las consecuencias más graves de la infección.

“Y si continúa circulando, siempre tienes la posibilidad, por pequeña que sea, de que el virus pueda empeorar con el tiempo”, indicó.

Circulación

De acuerdo con Jones, “si la vacuna protege contra la enfermedad, debemos ser optimistas de que alejará la amenaza que representa la actual pandemia”.

Los grupos de riesgo alto podrán ser vacunados y “entonces, ojalá, la tasa de letalidad asociada con la infección se reduciría a niveles normales”.

“No es el resultado ideal, pero es aceptable”, añadió.

Universidad de Oxford

Getty Images
La vacuna que desarrolla la Universidad de Oxford es, según los expertos, una de las más avanzadas y prometedoras.

“Sin embargo, una vacuna inefectiva que no produce suficientes anticuerpos para proteger contra la enfermedad y ciertamente no los suficientes para proteger contra la infección, le daría a la gente una sensación falsa de esperanza, seguirá dejando circular el virus y no necesariamente protegería a los individuos en los grupos de riesgo: personas de la tercera edad y personas con problemas de salud subyacentes”, agrega.

Y es por eso que considera que una vacuna que no sea realmente eficaz es peor que no tener una vacuna.

“En el caso de que no haya una vacuna, puedes continuar con todas las medidas que se están implementando en todo el mundo, como el distanciamiento social, entre otras. Vas a seguir siendo consciente de que hay una situación de peligro alrededor pero el haber tenido una vacuna, que entonces no funciona, te da un nivel de seguridad falso que, de hecho, no va a ayudar. Empeoraría las cosas”.

Jones ya lo había escrito en su planteamiento publicado en Science Media Centre:

“El mayor riesgo, sin embargo, es que la inmunidad generada no sea suficiente para brindar protección, lo que lleva a la propagación continua del virus incluso entre individuos inmunizados. Y aunque es solo una posibilidad, una protección menos que completa podría proporcionar una presión de selección que lleve al virus a evadir el anticuerpo que hay, creando cepas que luego evaden todas las respuestas de la vacuna. En ese sentido, una vacuna inefectiva es peor que ninguna. Por lo tanto, el seguimiento cuidadoso del virus deberá acompañar a cualquier lanzamiento anticipado”.

¿Qué sucede en la fase 3?

La fase 3 es la etapa en la que los investigadores buscan ver la eficacia de la vacuna y confirmar su seguridad.

“En otras palabras, se busca la reducción real de los casos de la enfermedad en el número de personas que fueron vacunadas comparado con el mismo número de sujetos que no recibieron la vacuna”, explicó Jones.

Botellas pequeñas con un líquido

Getty Images
Con la información que recopilen los investigadores de los diferentes grupos de investigación en los ensayos clínicos, las autoridades deciden si aprobar la vacuna o no.

Las etapas previas, las fases 1 y 2, también tienen que ver con el desempeño y la seguridad del producto, “pero es sólo la fase 3 de los ensayos clínicos la que realmente te dice que la vacuna es capaz de prevenir que ocurra la infección”.

De acuerdo con el doctor Fernando Rodríguez, catedrático de Medicina Preventiva y Salud Pública de la Universidad Autónoma de Madrid (UAM), en ninguna de las fases iniciales los sujetos de investigación son expuestos directamente a la posible infección.

“Con lo cual una cosa es demostrar que se producen anticuerpos y otra cosa es demostrar que la vacuna realmente protege contra la infección. Esto no se sabe en las primeras fases de la investigación, ni en la 1 ni en la 2. Para saber esto específicamente hace falta la fase 3″, le indicó el doctor a BBC Mundo.

Más gente, mejor

Esa fase se caracteriza porque participan miles de personas: “Entre más grande el número, mejor”, dijo Jones.

Una persona siendo vacunada

Getty Images
Voluntarios de Brasil, Reino Unido y Sudáfrica participan en ensayos clínicos de fase 3 de la vacuna de la Universidad de Oxford.

“Algunas veces se presenta el problema de que si la enfermedad no está circulando, encontrar el número de personas que podría entrar en contacto con el virus puede llegar a ser una limitación. Pero, en el caso de covid-19, esa no es la situación, el virus está circulando muy activamente en algunas partes del mundo y los ensayos de fase 3 se pueden organizar en esos lugares geográficos“.

Cientos de científicos y compañías farmacéuticas en varios países están trabajando contrarreloj y a toda máquina para desarrollar una vacuna.

Hay siete grupos de investigación que entraron en los ensayos de fase 3. Dos de ellos, las farmacéuticas Moderna y Pfizer, han dicho que contemplan estudiarlas con 30.000 personas, cada uno.

Moderna se concentraría en voluntarios en Estados Unidos, uno de los países más afectados por la enfermedad, mientras que Pfizer anunció que también realizaría sus ensayos tanto en ese país como en Alemania, Argentina y Brasil, otro país duramente golpeado por el coronavirus.

La vacuna experimental de la Universidad de Oxford ya está en la fase final y busca analizar a miles de personas en países como Brasil, Sudáfrica y Reino Unido.

Las autoridades que lideran el desarrollo de la vacuna rusa anunciaron el jueves que iniciarán, la próxima semana, pruebas clínicas con 40.000 personas, no sólo en Rusia sino en otros países.

En la fase 3, indicó Jones, los participantes en el estudio se dividen en dos grupos grandes: uno de control y uno de prueba.

Ese grupo recibirá una o dos dosis de la vacuna y “un mes, dos, tres meses después“, esas mismas personas serán analizadas clínicamente “para saber si se encontraron con el virus o si sufrieron la enfermedad”.

Efectos adversos

Lo que se busca es determinar si la población vacunada quedó protegida y no contrajo covid-19 y si se presentaron efectos adversos graves poco comunes.

Coronavirus

Getty Images
Desde que comenzó el brote de coronavirus en Asia, investigadores de diferentes países están estudiando sus características y lo que lo diferencia de los otros coronavirus.

Y es que en ese aspecto, las fases 1 y 2, por tratarse de grupos pequeños, presentan limitaciones.

“Una reacción (adversa infrecuente importante) que se dé solo en 1 de cada 10.000 personas es muy poco probable que se observe en unos pocos cientos de personas”, indicó Rodríguez.

Ese es otro riesgo que se puede detectar en la fase 3.

“Intuimos que una vacuna debe ser eficaz a partir de los anticuerpos que hemos demostrado que se formaron en fase 2 pero realmente no estamos seguros de que sea eficaz y tampoco tenemos información completa de la seguridad de la vacuna porque está probada sólo en unos cientos de sujetos. Es perfectamente posible, no muy probable, que la vacuna no proteja de la infección y encima tenga efectos adversos infrecuentes pero importantes”, señaló el profesor desde España.

Rodríguez también explicó un fenómeno paradójico llamado amplificación de la infección dependiente de anticuerpos (ADE, por sus siglas en inglés).

“Es un fenómeno inmunológico mal conocido, pero se sabe que en algunos sujetos, después de ser vacunados, se generan reacciones inmunológicas anormales que lo que hacen es aumentar el riesgo de infección”.

Insiste en que no se sabe mucho por qué sucede y que se está investigando y añade: “Esta es una de las razones por las cuales también es muy importante hacer ensayos en fase 3. Pero también es cierto que no es un fenómeno muy frecuente“.

Constante monitoreo

El doctor Paul Offit, director del Centro de Educación sobre Vacunas del Hospital de Niños de Filadelfia y cocreador de una vacuna del rotavirus, le dijo a BBC Mundo a finales de julio que tomando en cuenta el escenario de que se hagan los ensayos clínicos en 30.000 personas, la vacuna se le suministraría a unas 20.000 y a las otras 10.000 se les daría un placebo.

Pareja caminando en la playa

Getty Images
“Será una gran ola. No tiene sentido hablar de segunda o tercera ola”, dijo la doctora Margaret Harris, portavoz de la OMS sobre la situación de la pandemia.

Con lo que arrojen las pruebas de las 20.000 personas, aseguró el experto en inmunología, se podría garantizar que la vacuna potencialmente no tendría ningún efecto secundario grave poco común y ese sería un paso fundamental para decidir si se aprueba.

“Pero 20.000 personas no son 20 millones de personas. Creo que cuando vacunas a decenas de millones o cientos de millones de personas, puedes descubrir efectos adversos graves que desconocías”.

Por eso es crucial que haya sistemas y mecanismos en funcionamiento para que se pueda detectar cualquier problema y reaccionar rápidamente.

“No quieres sacrificar seguridad por velocidad y no lo haremos si probamos (la vacuna) en, al menos, 20.000 personas antes de aprobarla”, indicó.

De esa manera, el riesgo se puede mitigar hasta cierto punto.

Entre porcentajes

De acuerdo con Rodríguez, en general, las primeras vacunas que se hacen para atacar una enfermedad no son 100% eficaces.

Un trabajador con una mascarilla

Getty Images
En diversos países se han reportado más de 20 millones de casos de covid-19.

“Sabemos que la vacunación de la gripe que se administra todos los años a la gente mayor o con enfermedades crónicas tienen una eficacia del 50% al 60%, es decir, que reduce a la mitad o un 40% el riesgo de infección”, señaló.

Lo mismo sucede con otras vacunas, según el investigador.

“La cuestión es: si una vacuna que no sea perfecta -y con toda probabilidad las vacunas que se comercialicen frente al coronavirus al principio no sean 100% eficaces- si una vacuna que no sea 100% eficaz puede ser útil y la respuesta es que siempre que tenga cierto grado de eficacia por encima del 50% y que además sean muy seguras ayudarán a controlar la expansión de la pandemia“, indicó el doctor.

“Si además de reducir la infección, disminuye la gravedad de la infección, mucho mejor”, añadió.

En estas circunstancias, con más de 22 millones de infectados en el mundo, ese ya sería un logro.

De hecho, la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés) dijo en junio que esperaba que una vacuna contra covid-19 “previniera la enfermedad o disminuyera su gravedad en al menos 50% de las personas vacunadas” y resaltó la importancia de que el tamaño de los ensayos clínicos fuesen “lo suficientemente grandes para demostrar la seguridad y eficacia de una vacuna”.

Natalie Dean, bioestadística y experta en enfermedades infecciosas de la Universidad de Florida, señaló en The New YorkTimes que la OMS dice que una vacuna debe tener al menos un 50% de efectividad, promediado a través de los diferentes grupos de edades.

“Este punto de referencia es crucial porque una vacuna débil podría ser peor que ninguna vacuna. No queremos que las personas que están ligeramente protegidas se comporten como si fueran invulnerables, lo que podría exacerbar la transmisión”.

Su reflexión la escribió el 3 de agosto, en un artículo en el que advertía sobre la importancia de no apresurarse en el proceso de aprobar las vacunas que se están desarrollando.

Su texto lo tituló: I’d Need Evidence Before I’d Get a Covid-19 Vaccine. It Doesn’t Exist Yet (Necesitaría evidencia antes de recibir una vacuna de covid-19. No existe todavía).

La primera línea es: “Los científicos deben mostrarnos los datos. Y eso es exactamente en lo que están trabajando”.

Y la fase 3 será crucial en eso.

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